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內(nèi)毒素過濾器（若有）檢測

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發(fā)布時間：2025-08-06 00:46:11 更新時間：2025-08-05 00:46:11

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作者：中科光析科學技術(shù)研究所檢測中心

內(nèi)毒素過濾器（若有）檢測概述

內(nèi)毒素過濾器是制藥、生物制品、醫(yī)療器械及無菌工藝中至關(guān)重要的組件，其核心功能是高效去除或截留溶液中的細菌內(nèi)毒素（主要成分為革蘭氏陰性菌細胞壁上的脂多糖）。內(nèi)毒素具有強致熱性，即使極微量殘留也可能引發(fā)嚴重的熱原反應(yīng)，威脅患者生命安全。因此，對系統(tǒng)中配置的內(nèi)毒素過濾器進行嚴格、定期、規(guī)范的檢測，是確保終產(chǎn)品安全性和符合全球藥品監(jiān)管法規(guī)（如GMP、FDA、ICH、ISO 13485等）的強制性要求。檢測旨在驗證過濾器在安裝使用前以及使用周期內(nèi)的完整性、截留效率、化學兼容性及功能可靠性，防止因過濾器失效導致的內(nèi)毒素污染風險。

主要檢測項目

內(nèi)毒素過濾器的檢測涵蓋多個關(guān)鍵性能指標，主要包括：
- 濾芯完整性測試：核心檢測項目，驗證過濾器膜結(jié)構(gòu)是否完整無缺陷，是否存在裂縫、針孔或密封失效點，確保其在額定壓力下能有效截留目標大小的內(nèi)毒素。
- 截留效率/細菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)性測試：直接評估過濾器對內(nèi)毒素的實際去除能力。通常使用已知高濃度的標準內(nèi)毒素溶液進行挑戰(zhàn)，檢測過濾后流出液的內(nèi)毒素含量，要求達到規(guī)定的對數(shù)下降值（LRV）。
- 水通量/流速測試：測量在特定操作壓力下單位時間內(nèi)通過過濾器的液體體積，評估其處理能力及是否因堵塞或污染導致性能下降。
- 最大操作壓力與壓降測試：確認過濾器能承受系統(tǒng)工作壓力，并監(jiān)測過濾過程中跨膜壓差（TMP）的變化，判斷污染程度或性能衰退。
- 化學兼容性測試：驗證過濾器材質(zhì)（如聚醚砜PES、聚偏二氟乙烯PVDF、尼龍等）是否能耐受待過濾溶液的化學性質(zhì)（如pH值、溶劑、添加劑），避免膜材溶脹、降解或釋放異物。
- 可提取物/浸出物(E&L)研究：評估在極端條件下（如特定溶劑、高溫、長接觸時間）從濾膜、支撐層及密封圈中可能釋放出的化學物質(zhì)，尤其關(guān)注其對產(chǎn)品安全性或有效性的潛在影響。
- 外觀檢查與尺寸驗證：檢查濾殼、濾芯、密封圈是否有物理損傷、變形，并核對型號、孔徑、批號等信息。

常用檢測儀器

執(zhí)行上述檢測需依賴專業(yè)化的儀器設(shè)備：
- 完整性測試儀：用于自動執(zhí)行并記錄起泡點測試（Bubble Point Test）、擴散流/前進流測試（Diffusive Flow / Forward Flow Test）、壓力保持/衰減測試（Pressure Hold / Decay Test）或水侵入測試（Water Intrusion Test）。常見品牌有Pall, Sartorius, Merck Millipore等。
- 內(nèi)毒素檢測儀/鱟試劑分析系統(tǒng)：用于定量測定樣品中的內(nèi)毒素含量，主要基于鱟試劑法（LAL法），包括凝膠法、濁度法（動態(tài)或終點）和顯色法（動態(tài)或終點）。儀器包括微量分光光度計、酶標儀、專用LAL分析儀等。
- 挑戰(zhàn)性實驗裝置：一套可控的壓力系統(tǒng)（如蠕動泵、氮氣壓力罐）、儲液容器、流量計及采樣裝置，用于進行標準化的內(nèi)毒素加標挑戰(zhàn)試驗。
- 流量計/壓力表：精確測量流速和壓力，用于通量、壓降及完整性測試。
- 分析天平：精確稱量，用于配制標準溶液或進行重量法通量測試。
- pH計/電導率儀：監(jiān)測溶液的理化性質(zhì)。
- 高效液相色譜(HPLC)、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀(GC-MS)：用于可提取物/浸出物的定性與定量分析。

核心檢測方法

內(nèi)毒素過濾器的檢測遵循標準化的操作流程：
- 完整性測試方法：
  1. 潤濕：使用指定潤濕液體（通常為純化水或60/40 IPA/水）完全浸潤濾膜孔隙。
  2. 連接與設(shè)置：將過濾器正確連接到完整性測試儀，設(shè)置測試參數(shù)（測試壓力、臨界值、測試類型等）。
  3. 執(zhí)行測試：儀器自動加壓進行測試（如擴散流測試測量氣體通過濕潤膜孔的擴散速率，壓力衰減測試測量固定體積氣體在恒定壓力下的壓力下降）。
  4. 結(jié)果判定：將實測值與濾芯制造商提供的該型號/批次的合格標準（或用戶經(jīng)過驗證設(shè)定的可接受標準）對比，判定通過與否。
- 截留效率（挑戰(zhàn)性測試）方法：
  1. 挑戰(zhàn)液制備：使用已知高濃度（通常遠高于實際工藝溶液）的標準內(nèi)毒素（如USP標準內(nèi)毒素）制備挑戰(zhàn)溶液。
  2. 過濾挑戰(zhàn)：在規(guī)定操作壓力/流量下，將挑戰(zhàn)液通過待測過濾器過濾。
  3. 樣品采集：收集過濾后的流出液（通常取初始、中間、結(jié)束階段樣品）。
  4. 內(nèi)毒素檢測：使用經(jīng)過驗證的LAL方法（如動態(tài)顯色法）檢測濾前挑戰(zhàn)液和濾后流出液的內(nèi)毒素含量。
  5. 效率計算：計算內(nèi)毒素下降的對數(shù)值 (LRV = Log10(挑戰(zhàn)液濃度 / 流出液濃度))，要求達到規(guī)定的最小LRV（通常≥3.0或更高）。
- 可提取物/浸出物研究：依據(jù)相關(guān)指南（如USP <1663>, <1664>）設(shè)計提取條件（溶劑、時間、溫度），模擬或超過實際工藝條件，提取后進行定性和定量分析。

遵循的檢測標準

內(nèi)毒素過濾器的檢測必須嚴格遵循國際、國家及行業(yè)標準，確保結(jié)果的可比性、可靠性和法規(guī)符合性：
- 中國藥典 (ChP)：通則通則 1105 和通則 1143 等規(guī)定了藥品細菌內(nèi)毒素檢查法（凝膠法、光度測定法）及過濾器的相關(guān)要求。
- 美國藥典 (USP)：
  - <85> Bacterial Endotoxins Test (BET) - LAL法標準。
  - <161> Transfusion and Infusion Assemblies and Similar Medical Devices - 涉及醫(yī)療器械過濾。
  - <788> Particulate Matter in Injections - 包含過濾器截留顆粒要求。
  - <1207> Package Integrity Evaluation - Sterile Products - 涉及無菌屏障完整性。
  - <1663> Assessment of Extractables Associated with Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems, <1664> Assessment of Drug Product Leachables Associated with Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems - E&L研究指南。
- 國際標準化組織 (ISO)：
  - ISO 13485:2016 - 醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系，對滅菌、無菌屏障、驗證有要求。
  - ISO 10993-7:2008 - 醫(yī)療器械生物學評價第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量 (與某些滅菌過濾器相關(guān))。
  - ISO 11137 系列 - 輻照滅菌 (與某些無菌過濾器相關(guān))。
  - ISO 15747:2010 - 用于腸外營養(yǎng)容器的塑料容器 (包含輸液器過濾要求)。
  - ISO 8536-4:2016 - 醫(yī)用輸液設(shè)備第4部分：一次性使用輸液器重力輸液式 (包含濾器要求)。
- 美國材料與試驗協(xié)會 (ASTM)：
  - ASTM F838 - Standard Test Method for Determining Bacterial Retention of Membrane Filters Utilized for Liquid Filtration - 細菌截留挑戰(zhàn)測試的金標準方法（常被引申或參照用于內(nèi)毒素截留效率評估）。
  - ASTM F316 - Standard Test Methods for Pore Size Characteristics of Membrane Filters by Bubble Point and Mean Flow Pore Test - 起泡點測試方法標準。
- 國家標準：
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