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藥物釋放特性檢測(cè)

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發(fā)布時(shí)間：2025-08-03 14:59:33 更新時(shí)間：2025-08-02 14:59:33

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作者：中科光析科學(xué)技術(shù)研究所檢測(cè)中心

藥物釋放特性檢測(cè)：核心評(píng)估與質(zhì)量控制

藥物釋放特性檢測(cè)是藥物研發(fā)、生產(chǎn)質(zhì)量控制以及評(píng)價(jià)制劑性能至關(guān)重要的環(huán)節(jié)。它主要模擬藥物在體內(nèi)特定部位（如胃腸道）的釋放行為，研究活性藥物成分（API）從藥物制劑（如片劑、膠囊、顆粒、植入劑、透皮貼劑等）中釋放出來(lái)的速率和程度。這項(xiàng)檢測(cè)對(duì)于預(yù)測(cè)藥物的體內(nèi)吸收、生物利用度、藥效起始時(shí)間和持續(xù)時(shí)間具有重要指導(dǎo)意義。無(wú)論是速釋制劑力求快速崩解溶出，還是緩釋、控釋、遲釋等新型給藥系統(tǒng)旨在實(shí)現(xiàn)特定的釋放模式，其體外釋放特性都是評(píng)價(jià)其是否達(dá)到設(shè)計(jì)目標(biāo)、保證批次間一致性以及最終臨床有效性和安全性的關(guān)鍵指標(biāo)。尤其在仿制藥開(kāi)發(fā)中，與原研藥釋放行為的一致性（體外釋放曲線相似性）是證明其生物等效性的核心依據(jù)之一。

檢測(cè)項(xiàng)目

藥物釋放特性檢測(cè)的核心項(xiàng)目通常包括：

1. 釋放/溶出曲線： 這是最主要的檢測(cè)項(xiàng)目，通過(guò)在不同時(shí)間點(diǎn)取樣測(cè)定，繪制藥物累積釋放量（或濃度）隨時(shí)間變化的曲線。

2. 特定時(shí)間點(diǎn)的釋放量： 例如，在15分鐘、30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)等關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)的藥物釋放百分比。不同劑型關(guān)注的時(shí)間點(diǎn)不同。

3. 釋放度/溶出度： 通常指在規(guī)定介質(zhì)、規(guī)定轉(zhuǎn)速（或流速）、規(guī)定時(shí)間點(diǎn)下，藥物釋放的百分比限度要求。

4. 釋放模型擬合： 對(duì)釋放曲線進(jìn)行數(shù)學(xué)模型（如零級(jí)、一級(jí)、Higuchi、Korsmeyer-Peppas等）擬合，以了解其釋放機(jī)制（擴(kuò)散、溶蝕、滲透泵等）。

5. 相似因子 (f2)： 用于比較兩條釋放曲線（如仿制藥與原研藥）相似性的重要統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)。

6. 釋放均一性： 對(duì)于多單位系統(tǒng)（如微丸、微囊）或植入劑等，需考察多個(gè)單元的釋放行為是否均一。

7. 介質(zhì)影響： 考察不同pH值介質(zhì)（模擬胃腸道不同部位環(huán)境）對(duì)釋放行為的影響，尤其對(duì)于腸溶或結(jié)腸定位制劑。

檢測(cè)儀器

進(jìn)行藥物釋放特性檢測(cè)的核心儀器是溶出度儀，根據(jù)不同的制劑類型和檢測(cè)方法，主要分為以下幾類：

1. 籃法裝置 (Apparatus 1): 將制劑置于不銹鋼轉(zhuǎn)籃中，在盛有介質(zhì)的溶出杯中旋轉(zhuǎn)。適用于片劑、膠囊等易上浮或粘附的制劑。

2. 槳法裝置 (Apparatus 2): 將制劑直接放入溶出杯底，通過(guò)攪拌槳攪動(dòng)介質(zhì)。應(yīng)用最廣泛，適用于大多數(shù)片劑、膠囊。

3. 往復(fù)筒法 (Apparatus 3): 又稱往復(fù)支架法。制劑置于筒狀玻璃管中，管體在盛有不同介質(zhì)的容器中上下往復(fù)運(yùn)動(dòng)。常用于緩控釋制劑，能更好地模擬胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)和pH變化。

4. 流池法 (Apparatus 4): 介質(zhì)連續(xù)流經(jīng)裝有制劑的流通池。特別適用于低溶解度藥物、透皮貼劑、植入劑、微球等，可維持漏槽條件，提供更真實(shí)的流體動(dòng)力學(xué)環(huán)境。

5. 槳碟法 (Apparatus 5): 槳法和轉(zhuǎn)筒法的結(jié)合變體，有時(shí)用于透皮貼劑。

6. 轉(zhuǎn)筒法 (Apparatus 6): 主要用于透皮貼劑，貼劑固定于圓筒上旋轉(zhuǎn)。

7. 往復(fù)架法 (Apparatus 7): 主要用于透皮貼劑，貼劑固定于支架上在介質(zhì)中往復(fù)運(yùn)動(dòng)。

8. 特殊檢測(cè)系統(tǒng)：

* 透皮擴(kuò)散池 (Franz Cell)：專門用于透皮給藥制劑體外釋放和透皮吸收研究的標(biāo)準(zhǔn)裝置。

* 植入劑釋放裝置：針對(duì)植入劑設(shè)計(jì)的特殊裝置，如將植入劑置于特定容器中，介質(zhì)循環(huán)或靜態(tài)釋放。

* 自動(dòng)取樣系統(tǒng)：通常集成于溶出儀，實(shí)現(xiàn)多時(shí)間點(diǎn)的自動(dòng)取樣、過(guò)濾和轉(zhuǎn)移。

* 在線/原位分析系統(tǒng)：如光纖探頭溶出度儀、UV成像溶出度儀，可直接在溶出杯中進(jìn)行實(shí)時(shí)濃度監(jiān)測(cè)，避免取樣誤差。

檢測(cè)方法

藥物釋放特性檢測(cè)方法需要根據(jù)劑型特點(diǎn)、釋放機(jī)制和法規(guī)要求進(jìn)行精心設(shè)計(jì)和驗(yàn)證：

1. 介質(zhì)選擇： 通常選用水、不同pH值的緩沖鹽溶液（如pH 1.2鹽酸、pH 4.5醋酸鹽、pH 6.8磷酸鹽）、模擬胃液（SGF）、模擬腸液（SIF）或含表面活性劑的溶液（如SDS）。體積通常為500mL、900mL或1000mL（流池法流速設(shè)定mL/min）。

2. 溫度控制： 嚴(yán)格控制在37°C ± 0.5°C，模擬體溫。

3. 轉(zhuǎn)速/流速設(shè)定： 槳法/籃法常用轉(zhuǎn)速為50、75或100 rpm；往復(fù)筒法設(shè)定升降速率和距離；流池法設(shè)定流速（如4, 8, 16 mL/min）。

4. 取樣時(shí)間點(diǎn)設(shè)計(jì)： 根據(jù)制劑預(yù)期釋放特性設(shè)置足夠多且分布合理的時(shí)間點(diǎn)，尤其是在釋放初期、中期和后期。

5. 取樣與過(guò)濾： 在規(guī)定時(shí)間點(diǎn)手動(dòng)或自動(dòng)取樣，取樣體積通常為5-10mL，并立即用適當(dāng)孔徑（常用0.45μm或0.22μm）的濾膜過(guò)濾，避免未溶解藥物顆粒干擾測(cè)定。需及時(shí)補(bǔ)充相同溫度、體積的新鮮介質(zhì)。

6. 含量測(cè)定： 對(duì)濾液中的藥物濃度進(jìn)行定量分析，最常用的是紫外-可見(jiàn)分光光度法（UV-Vis）和高效液相色譜法（HPLC）。其他方法如熒光法、質(zhì)譜法等也可根據(jù)藥物特性選用。

7. 數(shù)據(jù)處理： 計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)的累積釋放百分比，繪制釋放曲線，計(jì)算f2因子（若需比較），進(jìn)行釋放模型擬合分析等。

檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)

藥物釋放特性檢測(cè)必須遵循嚴(yán)格的藥典標(biāo)準(zhǔn)或法規(guī)指南，主要依據(jù)包括：

1. 《美國(guó)藥典》 (USP)： 相關(guān)章節(jié)包括 <711> 溶出度, <724> 藥物釋放度, <1092> 溶出度檢測(cè)方法的建立和驗(yàn)證等。詳細(xì)規(guī)定了各種裝置的使用方法、驗(yàn)證要求。

2. 《歐洲藥典》 (Ph. Eur.)： 相關(guān)章節(jié)如 2.9.3. Dissolution test for solid dosage forms, 2.9.4. Dissolution test for transdermal patches等。

3. 《中華人民共和國(guó)藥典》 (ChP)： 通則 0931 溶出度與釋放度測(cè)定法 是核心標(biāo)準(zhǔn)，詳細(xì)規(guī)范了籃法、槳法、小杯法、槳碟法、轉(zhuǎn)筒法、流池法等裝置和操作方法。

4. 《日本藥典》 (JP)： 溶出試驗(yàn)法（Dissolution Test）。

5. 國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì) (ICH) 指南： 如 Q4B 關(guān)于藥典方法和標(biāo)準(zhǔn)的協(xié)調(diào)、Q6A 新原料藥和制劑的規(guī)范等，對(duì)方法驗(yàn)證和規(guī)范設(shè)定有指導(dǎo)作用。

6. 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 (NMPA) / 美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) / 歐洲藥品管理局 (EMA) 指南： 針對(duì)特定劑型（如口服固體制劑、緩釋制劑、透皮貼劑、仿制藥）的溶出/釋放度研究發(fā)布具體的技術(shù)指南。

7. 方法驗(yàn)證： 根據(jù)ICH Q2(R1)或相關(guān)藥典要求，建立的釋放度方法需經(jīng)過(guò)全面的驗(yàn)證，證明其符合檢測(cè)目的，驗(yàn)證項(xiàng)目通常包括專屬性、線性、準(zhǔn)確度（回收率）、精密度（重復(fù)性、中間精密度）、范圍、耐用性等。

綜上所述，藥物釋放特性檢測(cè)是一個(gè)高度