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硝酸甘油含量檢測

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發(fā)布時間：2025-08-03 12:00:28 更新時間：2025-08-02 12:00:29

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作者：中科光析科學(xué)技術(shù)研究所檢測中心

硝酸甘油含量檢測：關(guān)鍵技術(shù)與質(zhì)量控制

硝酸甘油（Glyceryl Trinitrate, GTN），作為一種強(qiáng)效的血管擴(kuò)張劑，是治療心絞痛、心力衰竭等心血管急癥的經(jīng)典藥物。由于其化學(xué)性質(zhì)高度不穩(wěn)定（易揮發(fā)、易光解、易熱分解甚至在特定條件下具有爆炸性），其含量與質(zhì)量的精確控制直接關(guān)系到用藥的安全性和有效性。因此，建立準(zhǔn)確、靈敏、可靠的硝酸甘油含量檢測方法，是藥品生產(chǎn)、質(zhì)量控制、市場監(jiān)管以及臨床應(yīng)用中的核心環(huán)節(jié)。準(zhǔn)確的含量檢測不僅確保每批次藥品中活性成分符合標(biāo)示量，滿足治療需求，還能監(jiān)控生產(chǎn)、儲存過程中的降解情況，防止因含量不足導(dǎo)致治療失敗或因含量過高引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)（如嚴(yán)重低血壓）。這使得硝酸甘油含量檢測成為藥品分析領(lǐng)域一項極具挑戰(zhàn)性且至關(guān)重要的技術(shù)任務(wù)。

核心檢測項目

硝酸甘油的檢測通常涵蓋多個關(guān)鍵項目，核心內(nèi)容包括：

1. 主藥含量測定： 這是最核心的項目，定量測定制劑（如片劑、注射液、軟膏、噴霧劑）中硝酸甘油自身的實際含量，確保其符合藥典或注冊標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的范圍。

2. 有關(guān)物質(zhì)檢查： 檢測硝酸甘油在生產(chǎn)或儲存過程中可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物（如1,2-二硝酸甘油酯、1,3-二硝酸甘油酯、甘油單硝酸酯）及合成中引入的雜質(zhì)?？刂齐s質(zhì)限度對于保證藥品純度和安全性至關(guān)重要。

3. 溶劑殘留： 如果生產(chǎn)過程中使用了有機(jī)溶劑（如乙醇），需檢測其殘留量是否符合安全限值。

4. 均勻性/含量均勻度： 對于分劑量制劑（如舌下片），需確保不同單元（片）之間的含量差異在允許范圍內(nèi)。

5. 穩(wěn)定性研究： 在加速試驗和長期試驗中定期檢測含量和有關(guān)物質(zhì)變化，確定藥品的有效期和儲存條件。

主要檢測儀器

高效液相色譜儀（HPLC）是目前測定硝酸甘油含量和有關(guān)物質(zhì)最常用、最可靠的分析儀器，尤其搭配紫外檢測器（UV Detector）或二極管陣列檢測器（DAD）。其優(yōu)勢在于：

* HPLC-UV/DAD: 具備出色的分離能力和定量準(zhǔn)確性。硝酸甘油在205-220 nm波長附近有特征紫外吸收，適合UV檢測。DAD可提供光譜信息用于峰純度檢查。

* 氣相色譜儀（GC）：因其易揮發(fā)性，GC也曾用于硝酸甘油檢測，尤其在早期或某些特定基質(zhì)（如某些軟膏）的分析中。但相比HPLC，其在分離降解產(chǎn)物方面可能受限，且安全性考慮（高溫進(jìn)樣）使其應(yīng)用逐漸減少。

* 其他輔助設(shè)備：分析天平（精密稱量）、超聲波清洗儀（提取或溶解樣品）、恒溫水浴鍋（控制溫度）、pH計（調(diào)節(jié)流動相）、氮吹儀（濃縮或溶劑置換）、安全防護(hù)設(shè)備（通風(fēng)櫥、防爆柜等，操作硝酸甘油必備）。

標(biāo)準(zhǔn)檢測方法

各國藥典（如《中國藥典》ChP、《美國藥典》USP、《歐洲藥典》EP）均收載了硝酸甘油及其制劑的含量測定和有關(guān)物質(zhì)檢查的HPLC標(biāo)準(zhǔn)方法。其典型流程如下：

1. 溶液制備： * 供試品溶液： 精密稱取/量取樣品（片劑需研細(xì)，注射劑需稀釋），用適當(dāng)溶劑（常用甲醇、乙腈、或與水的混合液，有時含少量緩沖鹽）超聲或振搖提取/溶解硝酸甘油，定容。整個過程需注意避光、低溫操作以減少降解。 * 對照品溶液： 精密稱取硝酸甘油對照品，用相同溶劑溶解并稀釋至一系列濃度，用于繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線或作為單點外標(biāo)。 * 系統(tǒng)適用性溶液： 含硝酸甘油及其主要降解產(chǎn)物（如二硝酸酯）的混合溶液，用于驗證色譜系統(tǒng)的分離效能和重復(fù)性。

2. 色譜條件： * 色譜柱： 通常使用反相C18色譜柱（如250 mm × 4.6 mm, 5 μm）。 * 流動相： 多為乙腈-水或甲醇-水系統(tǒng)，有時添加少量緩沖鹽（如磷酸鹽）調(diào)節(jié)pH以改善峰形和分離。常用比例如乙腈:水 = 50:50 (v/v) 或根據(jù)方法優(yōu)化調(diào)整。 * 流速： 通常在1.0 - 1.5 mL/min。 * 柱溫： 常設(shè)定在25-40°C。 * 檢測波長： 紫外檢測器通常設(shè)定在205 - 215 nm（如ChP 2020年版硝酸甘油注射液用215 nm）。 * 進(jìn)樣量： 一般為10 - 20 μL。

3. 系統(tǒng)適用性試驗： 運行系統(tǒng)適用性溶液，要求：硝酸甘油峰的理論塔板數(shù)符合規(guī)定；與相鄰降解產(chǎn)物峰的分離度（Resolution）> 1.5；重復(fù)進(jìn)樣的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）符合要求（如<2.0%）。

4. 測定法： * 外標(biāo)法： 最常用。分別精密注入對照品溶液和供試品溶液，記錄色譜圖，測量峰面積（A）。按外標(biāo)法以峰面積計算供試品中硝酸甘油的含量。 * 加校正因子的主成分自身對照法： 常用于有關(guān)物質(zhì)檢查。需預(yù)先測定各已知雜質(zhì)的相對校正因子。

主要檢測標(biāo)準(zhǔn)

硝酸甘油含量檢測必須嚴(yán)格遵循法定標(biāo)準(zhǔn)，主要依據(jù)包括：

* 《中華人民共和國藥典》（ChP）：現(xiàn)行版（如ChP 2020、2025）在硝酸甘油原料、硝酸甘油溶液、硝酸甘油注射液、硝酸甘油片等各品種項下詳細(xì)規(guī)定了性狀、鑒別、檢查（溶液澄清度、酸度、有關(guān)物質(zhì)、干燥失重/水分、熾灼殘渣、重金屬等）和含量測定的方法、限度和要求。含量測定均采用HPLC-UV外標(biāo)法。

* 《美國藥典》（USP-NF）：在對應(yīng)品種（如Glyceryl Trinitrate, Glyceryl Trinitrate Tablets, Glyceryl Trinitrate Injection）的專論中規(guī)定檢測項目和方法。其含量測定和有關(guān)物質(zhì)檢查同樣主要采用HPLC法。

* 《歐洲藥典》（Ph. Eur.）：對Glyceryl Trinitrate及其制劑（如concentrate for solution for infusion, solution for infusion, sublingual spray）有相應(yīng)規(guī)定，方法學(xué)與ChP、USP相似。

* 藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)：生產(chǎn)企業(yè)在藥品注冊時提交并獲批的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可能包含更具體的內(nèi)控要求或方法細(xì)節(jié)。

* 國際協(xié)調(diào)會議指南（ICH Q2, Q3等）：為分析方法驗證（專屬性、線性、范圍、準(zhǔn)確度、精密度、檢測限、定量限、耐用性）和雜質(zhì)控制提供指導(dǎo)原則。

嚴(yán)格遵守這些標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范是確保硝酸甘油藥品質(zhì)量可靠、療效確切、安全可控的根本保障。進(jìn)行檢測的實驗室必須具備相應(yīng)的資質(zhì)、遵循GMP/GLP規(guī)范，并對方法進(jìn)行充分驗證，確保檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。